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张天宇小组实现一步法构建自主发光分枝杆菌,

日期:2019-11-02编辑作者:关于科技

中科院广州生物院 张天宇小组实现一步法构建自主发光分枝杆菌

每年的3月24日是“世界防治结核病日”,今年的活动主题是“社会共同努力,消除结核危害”。被称为“痨病”的结核病不断与药物“捉迷藏”,在发病率降到低水平后卷土重来,但效率低下和不精准的药物筛选评价模型一直阻碍新药研发。3月24日,中国科学院广州生物医药与健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室结核病研究室张天宇课题组在《前沿微生物学》(Frontiers in Microbiology)在线发表其团队的最新研究成果:A Cassette Containing Thiostrepton, Gentamicin Resistance Genes and dif sequences is Effective in Construction of Recombinant Mycobacteria,发明了新的可高效构建无抗性标记的分枝杆菌的抗性表达盒,该论文的第一作者为广州生物院国际留学生Mugweru Julius

本报讯(记者朱汉斌 通讯员黄博纯)记者3月16日从中科院广州生物医药与健康研究院获悉,该院张天宇研究组构建了无抗性筛选标记的稳定自主发光的分枝杆菌。相关成果日前在线发表于《科学公共图书馆:综合》。

结核分枝杆菌的遗传操作比较困难,其中原因之一就是可用的筛选标记基因只有卡那霉素抗性基因,而且它们在实际应用中存在一定问题。结核菌对卡那霉素容易产生自发突变耐药,因此,筛选重组结核菌株时容易筛选到假阳性菌落。此外,卡那霉素是治疗结核病的氨基糖苷类药物之一,产生的耐卡那霉素的结核菌同时对链霉素等其他抗结核药物可能交叉耐药,产生的耐药结核菌很危险。临床菌株有很多对卡那霉素耐药。因此,这些菌株不能使用Kanr作为抗性筛选基因。潮霉素非常昂贵,使用量大且不同批次的质量不是很稳定。

分枝杆菌引起的疾病如结核病、麻风病和布鲁利坏死病,一直是在全球引起高致残率和死亡率的疾病。多数致病性分枝杆菌生长缓慢,严重阻碍了对该类病原菌的研究和药物、疫苗的研发。

课题组首次发现硫链丝菌素抗性基因可以用作结核菌、卡介苗等的抗性筛选基因。硫链丝菌素相对便宜、用量少,产生自发耐硫链丝菌素的结核菌的突变率极低,并且它不用于治疗结核,不用担心产生对其耐药的结核菌,而且tsr可以用于对临床菌进行遗传操作,较为理想。庆大霉素抗性基因可以用做耻垢分枝杆菌和大肠杆菌的抗性筛选基因。

张天宇研究组在前期研究的基础上,成功构建了一种用于高效构建无抗性标记重组分枝杆菌的抗性表达盒,同时采取多种策略进行研究,最终实现了一步法构建自主发光分枝杆菌,包括结核分枝杆菌(实验室标准株和多种临床耐药株)、卡介苗、海分枝杆菌和非致病的耻垢分枝杆菌等。这些自主发光分枝杆菌不仅无筛选标记,而且发光元件非常稳定。

因此,课题组把这两个基因优化加上合适的启动子,同时在2侧加上可以被分枝杆菌Xer系统识别的可自动解离的dif序列。这样就构成了dif-hsp60-aacC1-tsr-dif抗性表达盒。它可以用来高效构建大肠杆菌-分枝杆菌穿梭质粒,进而可以高效构建无抗性筛选标记的重组分枝杆菌,已申报专利。

据了解,该研究组已利用此类发光菌建立了高效、完整的抗结核药物筛选评价平台,同时与相关单位合作,筛选了4万多个化合物并进行了不同阶段的研究。目前已获得近十个具有体内抗结核活性的化合物,并申请国家专利3项。

该研究受到了国家自然科学基金、中科院项目、UCAS奖学金、CAS-TWAS奖学金、广州市科技计划项目及呼吸疾病国家重点实验室项目的支持。

《中国科学报》 (2015-03-17 第4版 综合)

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广州生物院发明高效构建无抗性标记的分枝杆菌的抗性表达盒

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